近日，我校药学与食品工程学院药用分子精准合成与优化团队张祥志课题组联合暨南大学陈国栋教授、王永恒教授团队再次在国际顶级期刊《ACS Catalysis》发表了题为“Remote Stereocontrol in C6-Functionalization of Indoles via Synergistic Ion-Pair Catalysis”的研究论文。

在合成药物化学领域中，实现复杂分子的远程立体控制是合成高价值手性药物的关键挑战。吲哚作为重要的药效团，对其高效、立体选择性官能团化的修饰，对于合成获得结构新颖、活性独特的候选药物及天然产物衍生物具有重大意义。然而，相较于易于修饰的C3、C2和N1位点，吲哚C6位点因其固有的低反应活性及与吡咯氮原子的远程空间距离，导致立体选择性控制尤为困难，相关研究相对滞后。

针对这一瓶颈问题，我院张祥志课题组开发了一种新合成策略：协同离子对双催化实现可见光诱导的吲哚C6直接不对称官能团化。该策略利用手性磷酸/硫酸镁协同的双催化体系，成功克服了远程立体控制难题，实现了C6官能团化反应。反应历程涉及芳基炔烃、苯醌与吲哚参与的炔烃-羰基复分解/1,6-加成过程。该策略以简单易得的原料为基础，高效合成了一系列在C6位具有非环全碳季碳手性中心的吲哚衍生物。通过控制实验与DFT计算研究发现硫酸镁在反应中的发挥多重作用：它不仅显著促进了关键反应前体的形成（结合自由能：-68.5 kcal/mol，表明其即使在低浓度下也能与反应物组分发生强结合），极大提升反应效率；同时还促进了对醌甲基化物中间体的芳环与吲哚环之间的平行π-π堆积相互作用，协同提高了反应活性和立体选择性。

此外，所得的C6位具有非环全碳季碳手性中心的吲哚衍生物可通过简单的后期衍生化，可快速合成一系列含有全碳季碳手性中心且结构多样且的化合物。初步活性筛选显示，部分产物表现出显著的肿瘤细胞抑制活性，凸显了该策略在在药物研发领域的应用潜力。

该工作DFT计算部分得到暨南大学陈国栋教授、王永恒教授的支持。五邑大学研究生朱志强，潘汉鹏为该论文的第一作者，五邑大学张祥志、暨南大学陈国栋教授、王永恒教授为通讯作者，五邑大学为论文的第一作者单位。该研究得到了国家自然科学基金、广东省教育厅和五邑大学等的经费资助。

《ACS Catalysis》是美国化学会（ACS）旗舰刊物，最新影响因子为11.7。该期刊报道化学学科原创性研究成果，致力于为化学领域研究人员的学术观点和学术信息交流提供一个国际化、高质量的学术交流期刊平台。（文/图 药学与食品工程学院）